Micropartículas que activan Tregs muestran beneficio en modelo de ratón MS

Mar 30, 2023

Micropartículas que activan Tregs muestran beneficio en modelo de ratón MS

de Marisa Wexler, MS | 6 de junio de 2023

Las micropartículas que activan las células T reguladoras, o Tregs, un tipo de célula inmunitaria con propiedades antiinflamatorias, revirtieron la acumulación de discapacidad física debida a la esclerosis múltiple (EM) en un modelo de ratón del trastorno neurodegenerativo, según muestra un nuevo estudio.

El uso de la nueva estrategia incluso curó a algunos de los animales.

"Desarrollamos un método para 'inclinar la balanza' de las células T que llegan al sistema nervioso central desde los efectores hasta las células T reguladoras, o T regs, que modulan el sistema inmunitario y se ha demostrado que previenen las reacciones autoinmunes", Giorgio Raimondi, PhD , profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y coautor del estudio, en un comunicado de prensa.

Los investigadores del estudio lo llamaron "una plataforma prometedora para el tratamiento de enfermedades autoinmunes" como la EM.

Titulado "Las partículas creadas mediante bioingeniería expanden las células T reguladoras específicas de la mielina y revierten la autorreactividad en un modelo de ratón con esclerosis múltiple", el estudio se publicó en Science Advances.

El sistema inmunitario ve el mundo en blanco y negro: cualquier cosa que sea parte del cuerpo debe dejarse en paz, y cualquier cosa que no lo sea se supone que es una amenaza y se ataca. La capacidad del sistema inmunitario para distinguir entre lo que es o no es una parte normal del cuerpo se conoce como tolerancia inmunitaria.

Como tal, las enfermedades autoinmunes como la EM son básicamente una ruptura de la tolerancia inmunológica. En lugar de dejar solo el propio tejido sano del cuerpo, las células inmunitarias atacan el tejido sano como si fuera una amenaza. En la EM, el sistema inmunitario ataca específicamente la vaina de mielina, una capa de grasa alrededor de las fibras nerviosas que les ayuda a enviar señales eléctricas.

Las células T reguladoras, conocidas como Tregs para abreviar, son un tipo de célula inmune con una función crítica para regular la tolerancia. Como todas las células T, las Treg tienen receptores especializados que se unirán a una proteína específica. Para la mayoría de las células T, cuando el receptor se une a su objetivo, activará el ataque de la célula. Pero cuando el receptor de un Treg se une a su objetivo, hace que la célula secrete moléculas de señalización antiinflamatorias.

En condiciones normales, estos receptores Treg reconocen el propio tejido sano del cuerpo y ayudan a prevenir el ataque de las células inflamatorias; en otras palabras, estas células ayudan a mantener la tolerancia inmunitaria que se pierde en enfermedades como la EM.

Ahora, un equipo de investigadores de la Escuela de Medicina Johns Hopkins, en Maryland, construyó micropartículas con el objetivo de activar las Treg para ayudar a restaurar la tolerancia en la EM. De manera muy simple, estas diminutas partículas contenían una combinación de moléculas diseñadas para unirse específicamente a los receptores Treg y entregar un fragmento de proteína de mielina, una molécula que activaba las Treg y otra que amortiguaba la función de otras células T.

El objetivo era desencadenar una respuesta antiinflamatoria que amortiguara el ataque autoinmune en la vaina de mielina que impulsa la EM.

Los científicos realizaron una serie de pruebas utilizando células en placas para demostrar que estas partículas, denominadas micropartículas tolerogénicas o Tol-MP, activaban las células Treg según lo diseñado. Luego, las partículas se probaron en ratones con encefalitis autoinmune experimental (EAE), un modelo común de EM en ratones.

Los resultados mostraron que el tratamiento temprano con Tol-MP retrasó la aparición de los síntomas de EAE y redujo la gravedad de la enfermedad. El efecto más profundo se observó cuando algunas de las partículas se administraron directamente mediante inyección en los ganglios linfáticos, órganos inmunitarios que son un sitio principal para la activación de las células T.

"Inyectamos las micropartículas cargadas cerca de los tejidos linfáticos para estimular la producción y el crecimiento de las reguladoras T y facilitar su viaje al sistema nervioso central a través del sistema linfático", dijo Jordan Green, PhD, coautor del estudio y profesor de ingeniería biomédica. en Hopkins.

Cuando los Tol-MP se usaron para tratar ratones con EAE en curso, el tratamiento con micropartículas "inmediatamente revirtió la enfermedad", escribieron los investigadores.

Descubrimos que podíamos mejorar el crecimiento de los reguladores T y al mismo tiempo reducir la cantidad de efectores, lo que resultó en la reversión de los síntomas similares a los de la EM en el 100 % de los ratones, y aún más emocionante, logrando una recuperación completa en el 38 %; en otras palabras , más de un tercio se curaron de su enfermedad.

Después de algunas semanas, la mayoría de los ratones que recibieron un tratamiento ficticio tenían puntajes clínicos de tres o más, lo que refleja una mayor disfunción motora. En comparación, aproximadamente dos tercios de los ratones que recibieron Tol-MP cada cinco días tuvieron una puntuación clínica de uno, mostrando deficiencias motoras menores.

Mientras tanto, el resto de los ratones tenían una puntuación de cero, lo que no reflejaba anomalías detectables. Los ratones tratados con Tol-MP también tenían niveles marcadamente más altos de Tregs.

"Descubrimos que podíamos mejorar el crecimiento de los reguladores T al mismo tiempo que reducíamos la cantidad de efectores, lo que resultaba en la reversión de los síntomas similares a los de la EM en el 100 % de los ratones, y aún más emocionante, logrando una recuperación completa en el 38 %, en otros palabras, más de un tercio se curaron de su enfermedad", dijo Raimondi.

Los científicos destacaron que se necesita más investigación para caracterizar estas micropartículas. Pero dijeron que este estudio en general "demuestra que los Tol-MP son muy prometedores como un tratamiento preventivo y terapéutico seguro y eficaz para este modelo de ratón de EAE y potencialmente para la EM y otras enfermedades autoinmunes".

El equipo también propuso que su plataforma de micropartículas podría usarse para ayudar a inducir la tolerancia en otras enfermedades autoinmunes. La idea sería cambiar la parte de la micropartícula que imita a la mielina con otros objetivos autoinmunes.

"La creencia es que simplemente cambiando el péptido presentado cada vez, podemos orientar nuestra terapia para abordar una amplia variedad de enfermedades autoinmunes", dijo Green.

"Esperamos tener un alijo de terapias potenciales listas para usar antes de pasar a los estudios de seguridad y eficacia en ratones, seguidos con suerte por ensayos en humanos", agregó Green.

La financiación del estudio provino de subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud y el Departamento de Defensa de los Estados Unidos. La Fundación para la Investigación de la Diabetes Juvenil también financió el estudio.

La Universidad Johns Hopkins ha presentado patentes relacionadas con las tecnologías del estudio.